角膜修复材料行业专题:百亿刚需蓝海市场,同种来源材料潜力十足


【投资要点】:

1.人角膜功能类似于照相机“镜头”,角膜疾病发展共分四阶段:角膜是眼睛前段一层透明薄膜,如果把人角膜看成照相机的话,那么角膜就相当于镜头部分。角膜病变主要分为四个发展阶段:(1)角膜病的早期,轻微感染,若能及时准确的用药治疗,可以治愈;(2)角膜溃疡期,主要通过用药维持,尚无修复材料应用;(3)角膜感染及时控制未击穿角膜,但造成角膜结构不可逆的破坏,视力下降或丧失,可以通过板层角膜移植重见光明;(4)第四阶段感染击穿角膜,影响整个眼球,需要进行同种异体角膜全层移植手术。

2.角膜修复材料刚需市场空间超百亿:角膜盲目前存量患者约为400万左右,每年新增病人10万,目前国内每年角膜捐献约为5000例,供给有限,完全无法满足目前角膜移植的需求,市场缺口很大。其中角膜修复材料刚需患者每年新增7万人左右,存量患者约为200万左右,角膜值片价格约为1.5万,刚需市场空间至少为10亿,再叠加部分存量患者人群的渗透,整体市场空间可达百亿。

3.同种来源修复材料属性优质,目前已有产品进入临床试验,预计2019年能推向市场,未来市场潜力巨大,渠道下沉化为核心市场推动要素:

(1)同种来源角膜修复材料免疫源性弱,生物相容性好,诱导再生能力强,最适合于临床推广,其工艺核心在于脱细胞同时最大程度保存胶原蛋白框架结构;

(2)清源伟业角膜修复材料来源为人体皮肤,基于对皮肤各胶原组织层结构的深入理解,锁定最接近人角膜胶原蛋白结构的真皮层作为角膜修复材料,在胶原蛋白框架相似性、免疫原性等方面相比于猪角膜优势突出;其次工艺控制力较强,产品竞争优势较为突出。目前该产品已经完成几十例患者的临床试验,已出组数据表明患者脱盲率可达到90%左右,预计整个临床试验将于2018年中全部完成。鉴于未来角膜移植市场缺口很大,角膜修复材料市场潜力达到百亿元,未来发展前景最为光明;

(3)改善板层角膜移植手术供给为同种来源角膜修复材料市场发力唯一绊脚石,渠道下沉化为核心市场推动要素。角膜修复材料供应商需要与国内顶尖的眼科医院及相关科室建立良好、深度的合作关系;同时合作开展板层角膜移植手术论坛及培训等,推动市场渠道下沉,进而释放板层角膜移植手术供给能力,有效推动行业快速发展。

4.异种来源材料只是作为角膜修复市场的过渡,尽管目前已有两款产品上市,但市场推广均不达预期,未来市场放量首先需要解决工艺修饰问题;除此之外,也需解决板层角膜移植手术门槛及渠道下沉的问题。

一、角膜疾病简介:病变分四阶段

1.1 角膜类似于照相机“镜头”

角膜是眼睛前段一层透明薄膜,如果把人角膜看成照相机的话,那么角膜就相当于镜头部分。角膜完全透明,由内向外分别为内皮细胞层,后弹力层,基质层,前弹力层,上皮细胞层。上皮细胞层抵抗细菌和毒素入侵,损伤后可再生;前弹力层为上皮细胞附着的基础,损伤后不可再生;基质层占角膜厚度的90%,是角膜的主要部分,在剥离手术中可以很容易分离;后弹力层是一层极有抵抗力的透明薄膜,损伤后可再生;内皮细胞层是单层六角形扁平细胞,损伤后不可再生,功能是使基质层处在脱水状态而保持透明。

1.2 角膜疾病发展主要分为四个阶段

角膜病变由炎症(主要包括感染性角膜病、角膜炎等),外伤及化学灼伤,或组织病变引起,最终改变角膜组织的透明度导致失明。总体而言,角膜病变主要分为四个发展阶段:

(1)第一阶段为角膜病的早期,轻微感染,若能及时准确的用药治疗,可以治愈;

(2)第二阶段为角膜溃疡期,主要通过用药维持,尚无修复材料应用;

(3)第三阶段角膜感染及时控制未击穿角膜,但造成角膜结构不可逆的破坏,视力下降或丧失,可以通过板层角膜移植重见光明;

(4)第四阶段感染击穿角膜,影响整个眼球,需要进行同种异体角膜全层移植手术。第三和第四阶段属于严重角膜疾病,也称角膜盲。

二、角膜修复材料刚需市场空间超百亿

2.1 角膜捐献供给严重不足,市场缺口大

从角膜疾病的发展阶段来看,第三和第四阶段角膜病变属于严重的角膜病,也称角膜盲。角膜盲目前存量患者约为400万左右,每年新增病人10万。其中处于第三阶段的病人(存量患者占比50%,增量患者占比70%)约为207万人;第四阶段病人约为203万人。理论上而言,通过同种异体角膜全层移植手术,可有效解决角膜盲问题,但是由于目前国内每年角膜捐献约为5000例,供给有限,完全无法满足目前角膜移植的需求,市场缺口很大。

从欧美国家来看,美国以完善立法与细致入微的管理不仅保证本国角膜移植供应,还将剩余角膜远输国外。美国的眼库之所以有余力向国外输出角膜,是因为美国法律规定因交通意外死亡或在公立医院死亡的人,没有家属明确反对情况下,其角膜一律捐献,法律使角膜捐献成为习惯。斯里兰卡尽管作为发展中国家,却约有二十分之一的国民签下角膜移植同意书,人均捐赠角膜数量领先全球。因此从根本上说,角膜捐献是法律和意识的问题,中国由于受到传统文化影响较为深远,“身体发肤受之父母”的理念深入人心,每年角膜供给量相对有限;从另一个角度来说,也给角膜修复材料带来的巨大的市场空间。

2.2 角膜修复材料刚需用户为角膜感染未击穿患者(第三阶段),空间达百亿

角膜修复材料属于三类医疗器械,按照国家《医疗器械经营监督管理办法》的规定,三类医疗器械实行许可管理。

角膜疾病发展的不同阶段其治疗方式不同,由于角膜修复材料只能用于板层角膜移植,因此针对的刚需患者只能是角膜感染及时控制未击穿的患者(第三阶段),角膜修复材料适用阶段及市场空间测算整理如下表所示:

从市场空间来看,第三阶段角膜病患者每年新增7万人左右,存量患者约为200万左右,考虑到存量患者市场教育和普及效率相对比较低,较难预估渗透率,假如只测算新增患者数量7万人,角膜修复材料价格为1.5万,则刚需市场空间至少为10亿,再叠加部分存量患者人群的渗透,整体刚需市场空间约为几十亿,甚至超过百亿。

从相对刚需的角度来看,处于角膜溃疡期的患者每年新增病例约为50万人,治疗方式主要为用药维持,尚无修复材料应用。这部分患者中有一定比例人群药物治疗效果不佳,疾病进展较快,且即将过渡到第三阶段的病人,对于角膜修复材料来说也是相对刚需的用户;假设占比20%,则病人数量约为10万人,角膜修复材料市场潜力约为15亿。

整体来看,角膜修复材料整体市场空间巨大,刚需+相对刚需市场潜力总体超过百亿,市场前景非常乐观。

三、同种来源角膜修复材料属性优质,市场潜力最大,渠道下沉化为核心市场推动要素

3.1同种来源角膜修复材料免疫源性弱,生物相容性好,诱导再生能力强,最适合于临床推广

角膜修复材料主要包括非生物类和生物类材料两种,其中非生物类材料主要来源于医用高分子材料,更为贴近人工角膜的意义;生物材料包括异种来源(动物)和同种来源(亡者皮肤)等,理论上而言,生物角膜并不能算是人工角膜,只能称之为生物补片,主要由于猪角膜脱细胞角膜不具备角膜上皮、内皮的特征,不能进行穿透性角膜移植手术,只是进行板层角膜修补用的,而板层角膜材料国内并不缺,缺少的是穿透性角膜材料。

(1)同种异体角膜修复材料:主要是来源于亡者皮肤,人的皮肤有很多层,其中部分真皮组织层胶原结构与人角膜比较类似,适合于作为人角膜的修复材料,但其应用前提是必须要对皮肤各胶原组织层结构有非常深入的理解。同种异体角膜修复材料主要应用特点是免疫源性较弱,生物相容性好,诱导再生能力强,相比于猪角膜材料更具优势,最适合于临床推广。同种异体角膜修复材料制备过程需要脱细胞,但此工艺不是技术核心关键,关键是保留胶原蛋白框架结构;

(2)脱细胞猪角膜(异种异体材料):猪的角膜参数和人比较接近,其携带的病毒不太容易传染给人类。相比人的角膜,猪角膜来源丰富,最重要的是它具有和人角膜基质相似的组织结构。脱细胞猪角膜制备过程中,去细胞化、保留角膜胶原蛋白框架结构和组织固定是技术关键,尽可能脱去细胞,但又要最大程度保护眼角膜的胶原蛋白的纤维结构;

生物角膜产品原始状态都是无色透明的,缝合到患者眼球以后,会经历一个蛋白质吸水后的水肿过程,所以会变成乳白色,之后受体患者角膜的最内层角膜内皮细胞层能够将生物角膜中的水分吸走,吸走之后,生物角膜会逐渐恢复原来的无色透明状态。而能否脱盲,关键就在于这一个环节,如果生物角膜材料本身的组织力学强度不够,将难以恢复无色透明的状态,也就无法实现脱盲;

(3)医用高分子材料:此类人工角膜为用透明的医用高分子材料制成的特殊光学装置,通过手术将它植入角膜组织中,以取代部分角膜瘢痕组织,而重新恢复视力的一种手术方法。由于角膜组织对人工合成材料的排异反应等问题尚未最后解决,远期效果不佳,常造成移植处的房水渗漏及移植片的脱落,故目前尚不可能广泛应用;

3.2同种来源角膜修复产品已经进展至临床,市场潜力大

北京清源伟业生物组织工程科技有限公司成立于2001年,注册资本3932万元,主营人源性生物医用材料的研发、生产、销售,目前控股百澳瑞派(天津)生物科技有限公司作为研发平台、清源伟业(天津)生物技术有限公司作为生产平台。

清源伟业角膜修复产品来源为亡者皮肤,基于对皮肤各胶原组织层结构的深入理解,锁定最接近人角膜胶原蛋白结构的真皮层,作为角膜修复材料。目前公司和国家红十字会签订合作协议,原料来源充足稳定、成本可控。该产品已经进展至临床阶段,其临床对照为动物源性脱细胞角膜植片,临床评价标准为脱盲率。目前已经完成几十例患者的临床试验,从现有结果来看,产品脱盲率可达到90%左右,预计整个临床试验将于2018年中全部完成,产品报批适应症为适用于药物治疗无效需要进行板层角膜移植的感染性角膜炎患者,临床试验医院包括北京、山东等地4-5家眼科实力较强的医院。从目前产品进度来看,预计公司2018年底之前可完成报批工作,三类医疗器械注册证报批时间平均为14月,预计2019年底上市销售。角膜修复产品保存时间在一年左右,且为湿态保存,保存温度为2-8度。

目前国内市场上获批两款角膜修复产品,分别为动物源性脱细胞角膜基质(中国再生医学“艾欣瞳”)、动物源性脱细胞角膜植片(冠昊生物“优得清”):

艾欣瞳:主要由中国再生医学国际有限公司与第四军医大学组织工程研发中心联合开发,并于2015年4月底获得国家食品药品监督管理总局颁发的医疗器械注册证书。产品主要由异种角膜经过特殊工艺处理,去除了角膜中的细胞、杂蛋白、多糖等抗原,保留了天然角膜基质胶原蛋白结构。临床试验机构由北京同仁医院牵头,其余还包括四川大学华西医院、武汉协和医院、河南眼科中心等国内多家知名眼科医院。临床标准方面,艾欣瞳以愈合率作为临床标准,其临床结果表明治愈率达到94%。产品报批适应症为适用于药物治疗无效的尚未穿孔角膜溃疡治疗,以及角膜穿孔的临时性覆盖。

优得清:产品开发基于冠昊生物的生物医学材料技术平台,产品研发周期约为3-4年,2016年4月获批产品注册证。临床标准方面,优得清以脱盲率(视力大于0.05)作为临床标准,其临床结果表明脱盲率达到83%,治愈率100%。产品报批适应症为适用于药物治疗无效需要进行板层角膜移植的感染性角膜炎患者。

从目前角膜修复产品来看,脱盲率已经成为较为公认的临床检验标准,三种产品适应症基本类似,均为适用于药物治疗无效需要进行板层角膜移植的感染性角膜炎患者,其中包含前面提到的第二和第三阶段的角膜病患者。角膜修复材料目前最为关键的要素首先是材料本身,清源伟业角膜修复材料来源为人体皮肤,在胶原蛋白框架相似性、免疫原性等方面相比于猪角膜优势突出;其次从工艺角度来说,在脱细胞同时最大化保留修复材料框架结构方面,工艺控制力较强。因此,从产品特性和现阶段临床结果来看,清源伟业产品竞争优势较为突出,鉴于未来角膜移植市场缺口很大,角膜修复材料市场潜力至少为几十亿元,再加上现有已上市产品市场推广不达预期,未来发展前景最为光明。

3.3改善板层角膜移植手术供给为同种来源角膜修复材料市场发力唯一绊脚石,渠道下沉化为核心市场推动要素

从角膜修复材料本身来说,同种来源材料具有天然的优质属性,作为植入类的材料以及再生支架材料,其最重要的特性为生物相容性好、免疫原性低等,而评价指标包括炎症反应、细胞化、毛细血管化等,材料本身的优质属性为发挥角膜修复作用起到非常关键的作用。医用高分子材料之所以不能市场普及,主要还是因为角膜组织对人工合成材料的排异反应等问题尚未最后解决,远期效果不佳,常造成移植处的房水渗漏及移植片的脱落所致。

目前角膜修复行业的三大痛点主要集中在供给端,主要包括材料、工艺和板层角膜移植手术门槛的问题,清源伟业人源性角膜修复产品的出现基本解决了材料和工艺问题,临床契合度更高;未来最需要解决的就是板层角膜移植手术供给缺乏的问题。目前拥有板层角膜移植手术能力医院(20家以内)以及医生的数量太少,主要集中在北上广等一线城市,从一定程度上限制角膜修复产品市场应用和推广,因此对于整个行业来说,提升眼科医生角膜移植手术能力、加强眼科医生培训等十分关键。

如果行业中游的角膜修复材料供应商想在这个市场上有所作为,那么一定要在临床终端方面下功夫,尤其是与国内顶尖的眼科医院及相关科室建立良好、深度的合作关系,比如积极开展学术推广,提升产品认可度和接受度;另外包括合作开展板层角膜移植手术论坛及培训等,在此过程中与基层眼科医院也建立了相互信任及稳定的合作关系,渠道下沉水到渠成。因此从渠道端来讲,未来角膜修复材料行业市场渠道会逐步下沉,进而释放板层角膜移植手术供给能力,有效推动行业快速发展。

四、异种来源材料只是作为角膜修复市场的过渡,市场空间受限

4.1 已上市两款产品市场推广均不达预期,材料+工艺+手术能力欠缺为主要限制因素

从实际市场反馈来看,尽管人角膜修复材料市场空间和容量足够大,且其中包含了几十亿的刚需市场,但是目前已上市两款角膜修复产品(异种来源)的市场销售情况并不乐观。其中冠昊生物于2016年以6亿人民币价格收购了珠海祥乐,以便利用其优质经销商资源,显著提升公司在眼科领域的市场影响力,但从结果来看,冠昊生物角膜修复产品销售情况与预期仍然相距甚远。

首先材料是主要限制因素,正常情况下,猪角膜值片缝合到患者眼球以后,会经历一个蛋白质吸水后的水肿过程,所以会变成乳白色;而后受体角膜的最内层能够将生物角膜中的水分吸走,生物角膜会逐渐恢复原来的无色透明状态。但是在实际应用时会出现无法恢复透明或者是再浑浊问题,再浑浊往往和免疫反应相关,主要是植入胶原蛋白与宿主蛋白冲突,进而导致蛋白层面瘢痕。从本质上来说,还是材料不同源的问题。

从工艺上来说,脱细胞技术不是主要限制因素,核心要素在于最大程度保留修复材料胶原蛋白框架结构以及工艺修饰,工艺修饰的目的在于让宿主细胞接受角膜修复材料框架结构,进而避免或者延缓再浑浊的问题。从工艺角度来说,现实情况和理想状态仍有差距,还需进一步提升和完善。

除此之外,目前板层角膜移植手术门槛高,相关的医院和医生数量较少,是限制整个行业发展的很重要的要素。

4.2工艺修饰为首要解决的问题

异种角膜修复材料由于材料的天然劣势,未来首先要解决的问题就是工艺修饰、优化和改善,其次也需要在临床终端方面发力,因此相对于同种材料,要解决的问题更多,竞争压力较大。

从工艺上来说,去细胞化、保留胶原蛋白框架结构和组织固定是技术关键,尽可能脱去细胞,但又要最大程度保护眼角膜修复材料的胶原蛋白纤维结构。与此同时,异种来源角膜修复材料需要成熟化的工艺修饰,目的在于让宿主细胞接受异源性角膜修复材料框架结构,并在支架结构上黏附、分化和增殖,实现角膜修复,避免再浑浊的问题。因此,工艺修饰为异种来源角膜修复材料未来核心需要提升的要素。

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